Estrés crónico y disfunción ovulatoria: implicaciones en tiempos de COVID-19
Se sabe que el estrés está asociado con resultados adversos para la salud. La pandemia de COVID-19 y sus bloqueos asociados son ejemplos de factores estresantes crónicos. Las medidas de confinamiento causaron inadvertidamente una angustia psicológica significativa y se convirtieron en una poderosa fuente de ansiedad/estrés, trastornos del sueño, cambios nutricionales y aumento de peso. Se sabe que el estrés afecta específicamente la salud de las mujeres, a través de la disfunción del eje hipotálamo-pituitario-gonadal (HPG) y la disfunción ovulatoria resultante. Tal disfunción puede manifestarse en irregularidades menstruales y/o infertilidad debido al hipogonadismo hipotalámico. Aquí, revisamos los mediadores fisiológicos clave del estrés y la disfunción ovulatoria asociada. El sistema kisspeptinérgico está compuesto por conjuntos de neuronas ubicadas en el hipotálamo, la región periventricular rostral del tercer ventrículo (RP3V) y el núcleo arqueado (ARC). Este sistema vincula la nutrición, las señales reproductivas y el estrés. Desempeña un papel clave en la función del eje HPG. Durante el estrés crónico, el sistema kisspeptinérgico afecta el eje HPG, la pulsatilidad de GnRH y, por lo tanto, la ovulación. Se cree que la leptina, la insulina y la hormona liberadora de corticotrofina (CRH) son moduladores clave adicionales en las respuestas conductuales al estrés crónico y pueden contribuir a la disfunción ovulatoria relacionada con el estrés. Esta minirevisión también resume y evalúa la evidencia disponible sobre el impacto negativo del estrés crónico como resultado de los confinamientos por la pandemia de COVID-19. Propone mecanismos fisiológicos para explicar los efectos observados en la salud reproductiva y el bienestar de las mujeres.

Introducción
La ovulación es el resultado de la acción coordinada de los sistemas endocrino, paracrino y autocrino. Cualquier interrupción en la interacción delicadamente coordinada entre los componentes del eje hipotálamo-pituitario-ovárico puede conducir a una disfunción ovulatoria ( 1 ). Las irregularidades persistentes en el ciclo ovulatorio pueden estar asociadas al estrés, así como a trastornos endocrinos, ginecológicos, autoinmunitarios, nutricionales, genéticos e yatrogénicos ( 2 ). A pesar de que las reglas regulares generalmente se consideran un indicador de la ovulación, de hecho, pueden estar asociadas con la anovulación ( 3 ). Por lo tanto, monitorear la ovulación regular, no solo la menstruación regular, es clave al analizar la salud de las mujeres.

El estrés tiene muchos efectos adversos para la salud ( 4 ). Desafortunadamente, la relativa falta de marcadores objetivos para el estrés crónico significa que identificar a las personas que sufren estrés crónico es un gran desafío clínico. En las mujeres, los marcadores fenotípicos de estrés crónico incluyen irregularidades menstruales, amenorrea y/o infertilidad debido al hipogonadismo hipotalámico ( 5 ). Estudios previos sobre la relación entre el estrés y el ciclo menstrual han arrojado resultados contradictorios. Algunos han encontrado que el estrés está asociado con ciclos más largos, otros con ciclos más cortos y otros no han encontrado asociación entre el estrés y la duración del ciclo ( 6). Es interesante notar que los cambios del ciclo menstrual que se observan con el estrés son a veces similares a los que experimentan las mujeres en la perimenopausia.

La pandemia de COVID-19 y sus confinamientos han causado angustia psicológica, lo que ha provocado que las poblaciones vivan en condiciones de estrés crónico ( 7 – 13 ). Los confinamientos se han caracterizado por el desarrollo de estilos de vida negativos y sus consecuentes cambios metabólicos ( 7 ). Durante la pandemia de COVID-19, se ha descubierto que las mujeres tienen una mayor incidencia de trastornos de ansiedad y depresión ( 14). Esta mini-revisión describe cómo el sistema kisspeptinérgico integra la respuesta de las mujeres al estrés a través de su impacto en el equilibrio energético y la reproducción. Comprender dicha integración revela cómo el estrés asociado con la pandemia de COVID-19 puede afectar los ciclos ovulatorios de las mujeres. Esta revisión evalúa la evidencia clínica sobre este tema hasta el momento y sugiere áreas para futuras investigaciones.

Estrés y disfunción ovulatoria
La disfunción ovulatoria es un grupo de trastornos con presentaciones clínicas variables que ocasionalmente tienen efectos adversos graves a largo plazo. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), los trastornos de la ovulación son la principal causa de infertilidad ( 82 ). Estos trastornos se dividen en tres categorías: Los trastornos de la ovulación del Grupo I abarcan la insuficiencia hipotalámica. Los trastornos del grupo II involucran disfunción del eje HPO y el grupo III constituye insuficiencia ovárica ( 15 ).

Los trastornos ovulatorios del grupo I incluyen amenorrea hipotalámica funcional (AHF) ( 15-17 ) . La AHF es reconocida como un indicador centinela del estrés crónico ( 4 ). La AHF también puede desencadenarse por el ejercicio excesivo o la pérdida de peso ( 16 ). En la AHF, la vía común final es la activación del eje límbico-hipotalámico-pituitario-suprarrenal ( 18 ) que luego reduce el impulso central de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) ( 19 , 20). El estrés y los cambios hormonales resultantes podrían desencadenar desnutrición o sobrenutrición, según la disponibilidad de combustible, las actitudes hacia los alimentos y los comportamientos dietéticos, como atracones, purgas, comer en exceso o restringir. La reversión de la amenorrea hipotalámica funcional incluye la restauración de la función ovárica ovulatoria y la fertilidad ( 5 ).

La disfunción del eje HPO (Grupo II) constituye el 85% de los trastornos de la ovulación ( 15 ). El estrés puede desencadenar dicha disfunción ( 4 ). Se ha informado que el estrés prolongado o crónico en mujeres puede bloquear, inhibir o retrasar el aumento preovulatorio de LH y, por lo tanto, interrumpir el ciclo estral o menstrual     ( 21 ). El sistema endocrino, incluido más específicamente el eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA), y el sistema inmunitario contribuyen al desarrollo de estos trastornos ( 22 - 26 ).

Fisiología del estrés
El estrés activa principalmente dos sistemas: el sistema nervioso simpático (SNS) y el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPA). La activación del SNS provoca la liberación de Epinefrina y Norepinefrina. La activación del eje HPA desencadena una cascada hormonal en la que el hipotálamo libera hormona liberadora de corticotropina (CRH), la hipófisis anterior libera hormona liberadora de corticotropina (ACTH) y, finalmente, la glándula suprarrenal libera glucocorticoides. Esto resulta en un aumento en el nivel de cortisol ( 27). El cortisol se libera para aumentar los niveles de glucosa, que son necesarios para responder adecuadamente a situaciones estresantes. Para lograr estos niveles de glucosa circulante, el cortisol promueve la gluconeogénesis en el hígado, la movilización de aminoácidos de los músculos y el aumento de la lipólisis en los adipocitos ( 28 ). Existe una fuerte interrelación entre la activación del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal y la homeostasis energética. El estrés y los glucocorticoides actúan para controlar tanto la ingesta de alimentos como el gasto energético.

Ingesta de alimentos y señales metabólicas
En condiciones nutricionales adecuadas, la presencia de señales metabólicas como la insulina y la leptina activará neuronas anorexigénicas, como las neuronas POMC (pro-opiomelanocortina) que liberan α-MSH (hormona estimulante de melanocitos alfa), provocando saciedad. Por otro lado, la insulina y la leptina inhibirán las neuronas orexigénicas, que liberan NPY (neuropéptido Y) y AgRP (péptido relacionado con Agouti), provocando el hambre ( 29 ). En individuos con sobrepeso y obesidad, los niveles elevados de leptina e insulina provocan un estado de resistencia a ambas hormonas, las cuales, a través de mecanismos de retroalimentación positiva, aumentan aún más sus niveles ( 30). La resistencia a la leptina y la insulina da como resultado una señalización de retroalimentación aberrante, lo que hace que las neuronas orexigénicas liberen NPY y AgRP. Esto significa que el individuo siente hambre, y el cerebro piensa que necesita más nutrición, a pesar de tener un almacenamiento de energía excesivo. Estos péptidos se liberan en el núcleo arqueado del hipotálamo, donde también se detectan las señales reproductivas ( 31 ). El vínculo entre la nutrición y las señales reproductivas es el sistema kisspeptinérgico.

El sistema kisspeptinérgico
El sistema kisspeptinérgico consta de dos poblaciones de neuronas en el hipotálamo; la región periventricular rostral del tercer ventrículo (RP3V) (también conocida como área preóptica); y el núcleo arqueado (ARC) (también conocido como núcleo infundibular). Ambos grupos neuronales producen el neuropéptido kisspeptina, que desempeña un papel fundamental en la función del eje hipotálamo-pituitario-gonadal (HPG) ( 32 ). Desde estas dos áreas, las neuronas kisspeptinérgicas liberan kisspeptina a las neuronas GnRH, que tienen receptores de kisspeptina (Kiss1R). Esto estimula a las neuronas GnRH a liberar GnRH ( 33 ) ( Figura 1 ).

Figura 1 . Un aumento en los niveles de FSH conduce al reclutamiento y desarrollo de folículos ováricos. Los folículos seleccionados producen niveles crecientes de estradiol. El estradiol y la inhibina ejercen una retroalimentación negativa sobre el eje HPG, disminuyendo así los niveles de FSH. El estradiol también provoca una retroalimentación negativa sobre el Kiss ARCneuronas Las neuronas kisspeptina-neuroquinina B-dynorfina (KNDy) presentes en el núcleo arqueado del hipotálamo (ARC), coexpresan neuroquinina B (NKB) y dinorfina (Dy) y son esenciales para la generación y secreción de pulsos de GnRH. Los pulsos hipotalámicos de GnRH de baja frecuencia conducen a una liberación de FSH y LH de la hipófisis anterior. Uno de los folículos ováricos seleccionados se vuelve dominante y secreta niveles cada vez más altos de estradiol. Este aumento rápido y sostenido de los valores de estradiol da la señal necesaria para activar el Kiss RP3V/POAneuronas Esta activación desencadena la pulsatilidad y liberación de GnRH, necesaria para el aumento de LH/FSH. Se inicia el pico de LH, lo que provoca la luteinización folicular y un aumento inicial de progesterona. La progesterona mantiene el pico de LH y es necesaria para la ruptura folicular y la ovulación adecuada. Después de la ovulación, los niveles de estradiol disminuyen abruptamente. Esto “apaga” las neuronas Kiss RP3V/POA , poniendo fin al aumento de LH/FSH.o párrafo

Las neuronas kisspeptinérgicas ubicadas en el núcleo arqueado (Kiss ARC ) están reguladas principalmente por aportes metabólicos como la insulina, la leptina y la grelina ( 31 ). Las neuronas kisspeptinérgicas ubicadas en el núcleo periventricular anteroventral en el área preóptica (Kiss RP3V/POA ) son reguladas principalmente por señales reproductivas como estradiol, testosterona y progesterona ( 34 ). La expresión kisspeptina arqueada es similar en ambos sexos, mientras que la expresión kisspeptinérgica en el área preóptica es mayor en las mujeres ( 35 ). Cuando la concentración de estradiol es elevada, la expresión del ARNm de kisspeptina aumenta en las neuronas Kiss RP3V y disminuye en el núcleo ARC ( 34 ).). Por otro lado, la deleción selectiva de las neuronas receptoras de progesterona clásicas en las neuronas kisspeptinérgicas previene el pico de LH. Esto sugiere que los estrógenos y las progesteronas actúan sinérgicamente en las neuronas kisspeptinérgicas para modular la liberación de gonadotropinas ( 36 ). La relación entre la testosterona y los núcleos kisspeptinérgicos no está bien establecida. En mamíferos, se ha demostrado que los altos niveles de testosterona durante el desarrollo prenatal disminuyen el tamaño del área del núcleo kisspeptinérgico preóptico ( 34 ).

Sistema kisspeptinérgico como marcapasos del ciclo menstrual
La GnRH se libera en un patrón pulsátil a lo largo de todo el ciclo menstrual, pero la frecuencia y la amplitud de sus pulsos difieren según la fase del ciclo. Durante el período periovulatorio, hay un aumento en la frecuencia y amplitud de los pulsos de GnRH. Las neuronas kisspeptinérgicas inducen dichos cambios en el patrón de liberación de GnRH ( 33 ). El aumento de GnRH se genera por la activación del Kiss RP3V/POA . Estas neuronas responden a los niveles crecientes de estradiol producidos por el folículo dominante que ocurren alrededor del período periovulatorio ( 37 ). La concentración de estradiol que producen los folículos reclutados durante la fase folicular temprana aumenta el patrón de secreción de kisspeptina por Kiss ARC.. Más tarde, el folículo dominante produce niveles más altos de estradiol y aumenta la liberación de kisspeptina por Kiss RP3V/POA ( 38 ). Tal retroalimentación positiva del estradiol sobre la liberación de kisspeptina, por lo tanto, aumenta la amplitud y frecuencia de la producción y secreción de GnRH. Esto provoca el aumento de LH. Después de la ovulación, durante la fase lútea, el estradiol y la progesterona modulan la pulsatilidad de la GnRH al actuar sobre Kiss ARC ( 39 ).

El estrés y el sistema kisspeptinérgico
En condiciones de estrés, el aumento de cortisol tiene un efecto inhibitorio indirecto sobre las neuronas Kiss ARC ( 40 ). Este efecto está mediado por las neuronas del transcrito regulado por cocaína y anfetaminas y pro-opiomelanocortina (POMC/CART), ubicadas en el núcleo arqueado. Estas neuronas, dependiendo de los estímulos que reciban, secretan α-MSH. Alpha-MSH estimula el Kiss ARC , o β-endorfinas, que inhiben el Kiss ARC . Bajo condiciones de estrés, estas neuronas detectan CRH y cortisol. La CRH y el cortisol estimulan la producción de β-endorfinas sobre la producción de α-MSH ( 16 , 41 ). Las beta-endorfinas ejercen un efecto inhibitorio sobre Kiss ARCneuronas Además, el déficit de α-MSH se percibe como un estímulo orexigénico ( 42 ). Otro mecanismo por el cual el estrés afecta el sistema kisspeptinérgico es a través del aumento de la expresión y la actividad de la hormona inhibidora de la gonadotropina / péptidos relacionados con la RFamida (GnIH/RFRP-3) ( 37 , 43 ). GnIH/RFRP-3 es una hormona peptídica que actúa en el hipotálamo y la glándula pituitaria. GnIH/RFRP-3 suprime la síntesis y liberación de GnRH y gonadotropinas ( 44 ). CRH, cortisol y GnIH inhiben la actividad de las neuronas Kiss ARC , las neuronas Kiss RP3V/POA y las neuronas GnRH ( 45 ).

La CRH es secretada por neuronas en la porción anterior del núcleo paraventricular del hipotálamo. En condiciones de estrés, se activan neuronas productoras de CRH adicionales. Esta activación es mayor en mujeres que en hombres ( 46 ). Este nivel de expresión de CRH en mujeres se ha asociado recientemente con mayores niveles de ansiedad ( 47 ). Los datos de modelos animales no humanos también revelan amplias diferencias sexuales en las funciones de la CRH, que van desde su regulación presináptica hasta su eficacia postsináptica ( 48 ). Por ejemplo, las mujeres tienen una mayor renovación del receptor de CRH, posterior a la activación, que los hombres. También se ha demostrado que en el locus coeruleus, que está implicado en la regulación y excitación del estrés, las hembras tienen un mayor número de neuronas y proyecciones dendríticas (48 – 50 ). Estas diferencias hacen que las hembras sean más vulnerables a las condiciones de estrés ( 51 ). La CRH es reconocida como un modulador clave de las respuestas conductuales al estrés. Por lo tanto, las diferencias sexuales en el procesamiento de CRH pueden explicar en parte las diferencias sexuales en las respuestas al estrés ( 48 ).

Hormonas relacionadas con el estrés, el cortisol y el apetito
Los glucocorticoides liberados durante condiciones de estrés actúan sobre el hipotálamo, aumentando la sensación de hambre. Esto conduce a un aumento del apetito y la ingesta de alimentos, especialmente la ingesta de alimentos ricos en grasas saturadas y carbohidratos ( 52 ). Cuando los niveles de glucocorticoides permanecen altos con el tiempo, estos cambios persistentes en la alimentación pueden provocar un aumento de peso ( 53 , 54 ). Este mecanismo no está completamente dilucidado. Sin embargo, se ha sugerido que durante el estrés, se inhibe la expresión de POMC (un estímulo anorexigénico) y aumenta la expresión de NPY y AgRP (estímulos orexigénicos) ( 55 , 56 ). Las personas bajo condiciones de estrés crónico también tienen niveles más altos de leptina, insulina, glucosa y grelina ( 57).

El sexo es un factor importante que determina la concentración de leptina en plasma. Las mujeres tienen concentraciones de leptina marcadamente más altas que los hombres ( 58 ). Los niveles elevados de glucocorticoides, que se encuentran en condiciones de estrés, afectan la función y la sensibilidad de la leptina y la insulina. Esto contribuye al desarrollo de un estado resistente a la leptina-insulina ( 59 ). Además, en situaciones de estrés crónico, la liberación de LH y FSH se inhibe tanto en mujeres con sobrepeso como con peso normal. Esto contribuye a la inhibición de la ovulación ( 60 , 61 ). Un desequilibrio en la leptina y la insulina también influirá en el sistema kisspeptinérgico, lo que afectará la función ovulatoria ( Figura 2 ).

Amenorrea hipotalámica funcional
La pérdida y el aumento de peso, el ejercicio físico excesivo y el estrés crónico inducen un estado anovulatorio que se denomina “amenorrea hipotalámica funcional” (AHF). Esta condición es una de las principales causas de la amenorrea secundaria. Ocurre cuando la pulsatilidad de GnRH se ve afectada por una disminución de la actividad de las neuronas Kiss ARC . Esto disminuye la liberación de FSH y LH, generando un estado de anovulación e hipoestrogenismo ( 16 , 61 ). Los mecanismos que subyacen a la fisiopatología de la AHF no se conocen por completo. Sin embargo, se cree que la kisspeptina, el NPY, la grelina, la leptina y la hormona liberadora de corticotropina (CRH) desempeñan un papel importante en la regulación fisiológica de la secreción pulsátil de GnRH y, por lo tanto, es probable que participen en la fisiopatología de la FHA.62 ). Como se mencionó anteriormente, la kisspeptina puede estimular directamente la secreción de GnRH del núcleo arqueado del hipotálamo. La importancia de la supresión del sistema kisspeptinérgico en FHA se demuestra aún más por el hecho de que la administración aguda de kisspeptina a mujeres con FHA estimula potentemente la liberación de gonadotropina y finalmente restaura la ovulación ( 63 ).

Estrés y estilo de vida durante la pandemia de Covid-19
La pandemia del SARS-CoV-2 ha afectado a millones de personas en todo el mundo. Muchos países han adoptado confinamientos o cuarentenas como estrategias para ayudar a minimizar la propagación de la enfermedad y el colapso de los sistemas de salud ( 64 ). La pandemia de COVID-19 y sus bloqueos han causado angustia psicológica, con poblaciones que viven en condiciones de estrés crónico ( 7 - 13 ). Es importante señalar que el estrés crónico es una sensación de estrés prolongada y constante que puede afectar negativamente a nuestra salud si no se trata y que ese estado de sufrimiento emocional asociado a factores estresantes y exigencias difíciles de afrontar en la vida diaria conducen a un trastorno psicológico. angustia.

En los EE. UU., más de la mitad de los estudiantes universitarios reportaron síntomas de ansiedad de moderados a severos durante la pandemia ( 14 ). Los síntomas de ansiedad severa se asociaron con un aumento del hambre, comer en exceso por motivos emocionales y una disminución del disfrute de la comida ( 14 ). Además, las personas obesas han informado un deseo excesivo de comer durante la pandemia ( 65 ). Los confinamientos han provocado tantos cambios en los hábitos nutricionales, patrones de sueño y rutinas de actividad física que en Estados Unidos la gente se refiere a la “Cuarentena 15”. Esta frase se refiere a los 6,8 kg (15 libras) de peso que muchos estadounidenses han ganado durante el confinamiento ( 66). Las personas que informaron cambios en sus conductas alimentarias durante la pandemia también informaron aumentos simultáneos en la depresión ( 67 ). El estrés se asocia con un aumento en la ingesta de alimentos ricos en calorías ( 68 ). Esta asociación es particularmente fuerte en aquellos que comen en exceso emocionalmente y más débil o ausente en aquellos que tienen una mayor flexibilidad cognitiva. Promover la flexibilidad cognitiva y ayudar a prevenir la sobrealimentación emocional podría ayudar a disminuir la ingesta de alimentos ricos en calorías durante condiciones estresantes, como la pandemia de COVID-19 ( 68 ). Las mujeres son más vulnerables que los hombres a desarrollar ansiedad ( 69 – 73). Se diagnostican con el doble de frecuencia que los hombres y esta prevalencia aumenta con la edad y con la disminución gradual de la secreción de estradiol en la menopausia ( 74 , 75 ). Por lo tanto, las herramientas para ayudar a prevenir la ansiedad y los comportamientos alimentarios patológicos son especialmente útiles para las mujeres.

El confinamiento y el ciclo menstrual
Hay un creciente, aunque incipiente, cuerpo de evidencia que evalúa el impacto de la pandemia de COVID-19 y su impacto en la salud reproductiva de las mujeres. Si bien un estudio transversal de 125 mujeres no encontró que la pandemia alterara las características del ciclo menstrual, varios otros estudios a mayor escala han relacionado la menstruación alterada con el estrés asociado con la pandemia de COVID-19. El más pequeño de estos estudios incluyó a 263 participantes con una edad promedio de 26,3 ± 6,9 (18–45) ( 76). Los autores encontraron que la duración y la pesadez de la menstruación disminuyeron de manera estadísticamente significativa durante la pandemia de COVID-19. Sin embargo, la importancia clínica de tales cambios no está clara. El período de tiempo solo disminuyó de 6,3 a 5,9 días y las toallas sanitarias por día cambiaron de 3,7 a 3,2. Un estudio transversal más grande de 952 trabajadoras de la salud en Turquía encontró que la ansiedad, el estrés percibido y los síntomas depresivos inducidos por la pandemia de COVID-19 estaban asociados con una mayor irregularidad del ciclo menstrual ( 77). Se incluyeron en el estudio mujeres con ciclos menstruales regulares durante más de 1 año antes del comienzo de la pandemia. Durante la pandemia de COVID-19, el 71 % de las participantes tenía ciclos menstruales regulares y el 23 % tenía ciclos menstruales irregulares. Este fue un cambio significativo dado que todas las mujeres reclutadas tenían ciclos menstruales regulares durante al menos 1 año. Los puntajes de la escala de estrés de Covid (CSS) fueron significativamente más altos en mujeres con ciclos irregulares que en mujeres con ciclos regulares. Los puntajes de depresión, ansiedad y estrés también fueron significativamente más altos en mujeres con ciclos irregulares. Este estudio estuvo limitado por la naturaleza de autoselección de los encuestados y por su dependencia de las mujeres: recuerdo de las características del ciclo. Sin embargo, como señalan los autores, más del 75 % de las encuestadas utilizaron una aplicación de seguimiento del período en un dispositivo inteligente que mejora la precisión de los datos autoinformados por las mujeres. Un estudio observacional adicional de más de 1000 mujeres corroboró tales hallazgos (78 ). Este estudio utilizó una encuesta de texto y redes sociales para evaluar los efectos de la pandemia de COVID-19 en las mujeres. Todos los participantes del estudio informaron signos típicos de estrés crónico, como un aumento significativo del mal humor, falta de apetito, atracones, falta de concentración, ansiedad, falta de sueño, soledad y consumo excesivo de alcohol. Las mujeres también informaron un aumento medio de 2 kg en el peso corporal autoinformado. El 46 % de las participantes informó un cambio en su ciclo menstrual desde el comienzo de la pandemia y el 53 % describió un empeoramiento de los síntomas premenstruales. De hecho, un tercio de las participantes reportaron nueva dismenorrea durante la pandemia. Curiosamente, aunque la mediana de la duración del ciclo y los días de sangrado no cambiaron, la variabilidad total del ciclo aumentó.

El estudio más grande de más de 18,000 usuarios de aplicaciones móviles encontró de manera similar que casi la mitad de los participantes reportaron estrés durante la pandemia de COVID-19 ( 79). Curiosamente, mientras que varias participantes registraron más ciclos anovulatorios (7,7 %) o ciclos de duración anormal (19,5 %) durante la pandemia, varias mujeres en realidad registraron menos ciclos anovulatorios (9,6 %) o de duración anormal (19,6 %). Los autores sugieren que esto puede reflejar que la pandemia de COVID-19 probablemente afectó de manera diferente a las mujeres con diferentes características sociodemográficas. Por ejemplo, los usuarios de aplicaciones en el estudio eran típicamente de países de altos ingresos (EE. UU. y Gran Bretaña) y tenían altos niveles de educación. Por lo tanto, es posible que varias de estas mujeres hayan comenzado a trabajar desde casa, en lugar de desplazarse. Los estudios han demostrado que las mujeres que comenzaron a trabajar desde casa, en lugar de viajar al trabajo, pueden haber tenido una mayor oportunidad de hacer ejercicio o comer de manera saludable, dado el tiempo de viaje reducido ( 80). En general, estos estudios sugieren que existe una asociación entre la ansiedad inducida por la pandemia de COVID-19 y una mayor prevalencia de irregularidades en el ciclo menstrual en las mujeres. Sin embargo, también destacan que las medidas de la pandemia de COVID-19 no afectaron a todas las mujeres por igual.

Direcciones y perspectivas futuras
La evidencia que evalúa el impacto de la pandemia de COVID-19 en la salud reproductiva de las mujeres aún es incipiente y las consecuencias para la salud reproductiva de las mujeres apenas están surgiendo. Los efectos a mediano y largo plazo de la pandemia aún están por verse. Incluso cuando el estrés relacionado con el encierro retrocede, el estrés crónico como resultado de otros factores (p. ej., estresores financieros) relacionados con la pandemia puede permanecer. Los estudios evaluados en esta mini revisión se realizaron en gran medida al comienzo de la pandemia de COVID-19. Será importante considerar cómo se desarrollan y cambian los niveles de estrés en etapas posteriores de la pandemia y durante la recuperación pospandémica, así como también cómo dichos niveles de estrés pueden influir en los ciclos menstruales, la salud reproductiva y el bienestar de las mujeres.

Los estudios también estuvieron limitados en varias otras formas. En primer lugar, todos los estudios se basan en datos personales autoinformados. Tal autoinforme puede tener inexactitudes. En particular, los marcadores menstruales previos a la pandemia a menudo se recolectaron retrospectivamente y, por lo tanto, estaban sujetos a sesgos de recuerdo. Esto también impidió controles rigurosos para cualquier cambio en los niveles socioeconómicos y educativos de las mujeres antes y durante la pandemia. Además, varios estudios no consideraron el efecto de la exposición o infección por SARS-CoV-2. Esto podría presentar un factor fisiológico de confusión. Es probable que esto sea particularmente importante para los estudios que se centraron en trabajadoras de la salud ( 77). Además, muchas mujeres en algunos estudios pertenecían a un grupo socioeconómico alto. Esto limita la aplicabilidad general de dicho trabajo. Por ejemplo, un estudio encontró que las mujeres con altos niveles de educación (p. ej., un doctorado) tenían niveles más altos de estrés percibido (48,9 %) en comparación con las mujeres con un título de escuela secundaria o menos (40,3 %) ( 79 ).

Sin embargo, la limitación más significativa de estos estudios fue la falta de datos de laboratorio clínico para determinar medidas objetivas de, por ejemplo, las hormonas del estrés y su impacto en la ovulación. Por ejemplo, el estrés percibido puede diferir de niveles fisiológicamente altos de estrés. Sería interesante aclarar si las mujeres que se sienten más estresadas muestran niveles más altos de hormonas del estrés. Además, se sabe que en el estrés crónico, la respuesta al estrés agudo en realidad puede atenuarse ( 81 ). ¿Podría esto resultar en impactos contrarios a la intuición en los ciclos ovulatorios de las mujeres?

Solo un estudio utilizó un biomarcador adicional (temperatura corporal basal) en un intento de registrar los ciclos anovulatorios directamente ( 79 ). Otros artículos se centraron en la duración de la menstruación y la duración del ciclo menstrual. La duración total del ciclo menstrual podría no cambiar, pero la fase lútea y/o folicular, específicamente, podría verse afectada. Como se discutió en la introducción, la disfunción ovulatoria puede ocurrir incluso cuando la menstruación se mantiene regular. Se necesitan más estudios que rastreen la función ovulatoria directamente, a través de mediciones de progesterona, registros de fluidos cervicales o temperatura corporal basal. Estos estudios podrían ofrecer una mayor claridad y comprensión de la salud de las mujeres en momentos de mucho estrés.

Una fortaleza de estos estudios fue que la mayoría de los artículos excluyeron a las mujeres que usaban anticonceptivos hormonales ( 76 , 77 , 79 ). Esto habría facilitado la observación de las respuestas fisiológicas al estrés en el ciclo menstrual. Sería interesante observar cómo la anticoncepción hormonal podría afectar el estrés percibido y la respuesta fisiológica.

Otras áreas para futuras investigaciones podrían involucrar si los momentos de estrés crónico afectan a todas las mujeres por igual. Por ejemplo, el trabajo de Sadler sugiere que las mujeres que emocionalmente comen en exceso pueden responder de manera diferente al estrés ( 68 ). Sería interesante investigar más a fondo este vínculo y dilucidar si sus orígenes son genéticos, sociales o ambos. Tal trabajo podría permitir identificar y ayudar antes a las mujeres que son particularmente vulnerables al estrés. Finalmente, el trabajo futuro podría analizar cómo manejar mejor la disfunción ovulatoria asociada con el estrés crónico. Por ejemplo, ¿cómo podrían las terapias enfocarse en la percepción y el manejo del estrés (p. ej., terapia cognitiva conductual) o marcadores fisiológicos de disfunción ovulatoria (p. ej., hipoestrogenismo en el caso de AHF)?

Conclusión
Durante este tiempo, varias mujeres han presentado cambios en sus ciclos menstruales. Muchas mujeres han informado de un empeoramiento de los síntomas premenstruales. Esto destaca el vínculo entre el estado mental y el eje reproductivo. Monitorear sus ciclos más de cerca puede permitirles a las mujeres identificar alteraciones en su equilibrio hormonal que podrían confirmar o incluso indicar sus niveles de estrés. Esta mini-revisión ha presentado evidencia de que la pandemia de COVID-19 ha afectado negativamente la salud reproductiva de las mujeres a través de la posible disfunción ovulatoria. El trabajo futuro debería centrarse en el uso de biomarcadores para evaluar mejor la naturaleza de dicha disfunción. Discernir qué mujeres corren más riesgo y se benefician más de las terapias dirigidas (p. ej., terapia cognitiva conductual) puede ser de gran ayuda en el futuro. Incluso cuando la pandemia retrocede, es importante recordar que las mujeres experimentan períodos de estrés agudo y crónico en todo el mundo debido a otros factores. Estos pueden incluir la guerra, el hambre y el desplazamiento. Esperamos que los hallazgos durante la pandemia de COVID-19 nos permitan brindar una mejor atención médica a las mujeres en el futuro.

 

Figura 2 . Las neuronas kisspeptinérgicas del “área preóptica” y el “núcleo arqueado” liberan kisspeptina para estimular las neuronas GnRH para que liberen GnRH. En condiciones nutricionales adecuadas, la presencia de señales metabólicas como la insulina y la leptina activará las neuronas anorexigénicas, como las neuronas POMC que liberan α-MSH, provocando saciedad. Por otro lado, la insulina y la leptina inhibirán las neuronas orexigénicas, que liberan NPY y AgRP, provocando el hambre. Las señales metabólicas adecuadas estimularán la liberación de kisspeptina y promoverán la ovulación. Por el contrario, los signos de inanición y/o estrés inhibirán la liberación de kisspeptina, afectando la ovulación y el proceso reproductivo.




Para consultar la bibliografia dirigirse al artículo orgiginal https://doi.org/10.3389/fgwh.2022.866104


Por WOOMB España 3 de octubre de 2025
Esta revisión narrativa busca dilucidar el impacto de los minerales en aspectos clave del sistema reproductivo: regulación hormonal, función ovárica y ovulación, salud endometrial y estrés oxidativo. A pesar de la atención prestada a micronutrientes específicos en relación con los trastornos reproductivos, existe una notable ausencia de una revisión exhaustiva que se centre en el impacto de los minerales a lo largo del ciclo menstrual en la fertilidad femenina. Esta revisión narrativa busca abordar esta deficiencia examinando la influencia de los minerales en la salud reproductiva. Se explora en detalle la contribución de cada mineral para ofrecer una visión más clara de su importancia en el apoyo a la fertilidad femenina. Este análisis exhaustivo no solo amplía nuestro conocimiento sobre la salud reproductiva, sino que también ofrece a los profesionales clínicos información valiosa sobre posibles estrategias terapéuticas y la ingesta recomendada de minerales para promover el bienestar reproductivo femenino, considerando el ciclo menstrual. Esta revisión es la primera en ofrecer un examen tan detallado de los minerales en el contexto del ciclo menstrual, con el objetivo de mejorar la comprensión de su papel fundamental en la fertilidad femenina y la salud reproductiva. 1. Introducción Factores del estilo de vida como el peso, el estrés, el tabaquismo y el consumo de alcohol también pueden influir significativamente en la concepción y el ciclo menstrual. Este estilo de vida moderno, caracterizado por hábitos alimentarios alterados, exposición a contaminantes ambientales y aumento del estrés, impacta profundamente el estado mineral de un individuo. La exposición a metales pesados ​​como el plomo y el cadmio puede antagonizar la absorción y función de los minerales, empeorando potencialmente los desafíos de fertilidad. Si bien la influencia de los minerales en la fertilidad masculina se ha investigado intensivamente, su papel en la salud reproductiva y el ciclo menstrual de las mujeres se ha abordado marginalmente, a menudo solo en el contexto de patologías reproductivas específicas, haciendo hincapié en las vitaminas y la suplementación multivitamínica. En particular, estos estudios con frecuencia carecen de una investigación en profundidad del papel de los minerales y los mecanismos subyacentes, descuidando las fases del ciclo menstrual. Esta revisión tiene como objetivo abordar estas brechas. Nos centramos en los minerales individuales y sus funciones específicas en la regulación hormonal, la ovulación, el estrés oxidativo y la salud del endometrio a lo largo del ciclo menstrual. Ofrece una visión general completa del papel de los minerales en la fertilidad femenina y ofrece perspectivas sobre posibles enfoques terapéuticos para los problemas de fertilidad, ofreciendo recomendaciones basadas en la evidencia para la ingesta de minerales en mujeres en edad reproductiva. 2. Regulación hormonal y fertilidad 2.1. Resumen de hormonas y fertilidad La reproducción humana está regulada por hormonas, que guían los procesos desde el inicio de los ciclos menstruales durante la pubertad hasta la complejidad de la ovulación, la implantación y la gestación. Al comienzo del ciclo, la disminución de los niveles de estrógeno y progesterona da como resultado la eliminación del revestimiento endometrial. A medida que progresa la fase folicular, la hormona folículo estimulante (FSH) promueve el crecimiento del folículo ovárico, lo que lleva a un aumento de estrógeno que suprime la producción de FSH. Un aumento de la hormona luteinizante (LH), estimulado por los niveles máximos de estrógeno, marca la ovulación y la liberación de un óvulo maduro. Después de la ovulación, en la fase lútea, el folículo transformado, ahora el cuerpo lúteo, secreta progesterona y algo de estrógeno, preparando el revestimiento endometrial para una posible implantación. La FSH y la LH son esenciales en este proceso reproductivo. Regulan la maduración folicular y la ovulación, mientras que el estrógeno y la progesterona, producidos por los folículos y el cuerpo lúteo, preparan el endometrio para las condiciones óptimas para un óvulo fecundado. Si bien la insulina se reconoce principalmente por su papel en la regulación del metabolismo de la glucosa, también desempeña un papel crucial en los procesos reproductivos. El hierro (Fe) es esencial para el ciclo menstrual , y sus deficiencias causan desequilibrios hormonales y anemia que afectan el flujo sanguíneo a los ovarios y la regularidad de la ovulación. Durante la fase folicular y la ovulación, el selenio (Se), el calcio (Ca) y el zinc (Zn) desempeñan papeles fundamentales. El Ca es fundamental para la regulación de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), la activación de los ovocitos y el desarrollo cigótico, y también modula los segundos mensajeros vitales para la fusión de los espermatozoides. Durante la primera mitad del ciclo menstrual, conocida como fase folicular, el aumento de la secreción de GnRH estimula la liberación de FSH y LH, que son cruciales para el desarrollo del folículo y la preparación del cuerpo para la ovulación; en la segunda mitad, la fase lútea, la secreción de GnRH se reduce a medida que los niveles crecientes de progesterona del cuerpo lúteo ejercen una retroalimentación negativa sobre el hipotálamo y la glándula pituitaria. El Zn ayuda a la síntesis hormonal al influir en la síntesis de LH, FSH y esteroides y, junto con Se , protege al ovocito del daño de las especies reactivas de oxígeno (ROS). En la fase lútea, el Ca , el Zn , el Fe y el magnesio (Mg) apoyan colectivamente la función endometrial. El Ca, depositado en el sitio de implantación del embrión, controla la receptividad endometrial . Las deficiencias de Fe y zinc pueden perjudicar esta receptividad y dificultar la implantación del embrión El Mg, al relajar el músculo liso , puede influir en la menstruación retrógrada y reducir el factor de crecimiento endotelial vascular, lo que ofrece posibles beneficios para afecciones como la endometriosis . Tanto el yodo (I) como el Se, debido a sus vínculos con las hormonas tiroideas, son vitales durante todo el ciclo menstrual . Sus deficiencias pueden alterar el equilibrio hormonal ,la salud endometrial, el desarrollo folicular y la fertilidad general. Los niveles elevados de insulina pueden incitar a los ovarios a producir mayores cantidades de andrógenos, como la testosterona, lo que podría interferir con los procesos gobernados por el estrógeno y la progesterona. Por lo tanto, unos niveles equilibrados de insulina son fundamentales para la eficiencia metabólica y reproductiva . Los desequilibrios en los niveles de insulina, como se observa en afecciones como el síndrome de ovario poliquístico (SOP), pueden alterar las vías hormonales. El SOP es un trastorno endocrino multifactorial caracterizado por disfunción ovárica, hiperandrogenismo y alteraciones metabólicas, con implicaciones para la salud reproductiva, metabólica y cardiovascular 2.2. Influencia de los minerales en la regulación hormonal 2.2.1. Zinc El zinc (Zn) desempeña un papel multifacético en nuestro organismo, especialmente en las actividades hormonales. No solo es vital para el metabolismo de la insulina , sino también para la síntesis de testosterona. Las proteínas con dedos de zinc intervienen en la expresión genética de los receptores de hormonas esteroides. Por lo tanto, el zinc desempeña un papel fundamental en la expresión de diversas actividades hormonales, incluyendo la acción sobre el metabolismo de las hormonas androgénicas, el estrógeno y la progesterona. Para las mujeres, mantener un equilibrio de hormonas sexuales es crucial: cualquier desequilibrio podría resultar en problemas reproductivos. El riesgo de parto prematuro aumentó con una ingesta baja de zinc (< o = 6 mg/día) . La testosterona, sintetizada en las células de la teca de los ovarios, es esencial para la maduración folicular [ 40 ]. Un equilibrio entre las diferentes hormonas sexuales es necesario para el correcto funcionamiento del ciclo menstrual y la maduración folicular. La testosterona juega un papel clave en la regulación de la libido femenina. Una deficiencia de testosterona puede conducir a una reducción del deseo sexual. Además, el zinc interactúa con las hormonas esteroides y es imperativo para el funcionamiento adecuado de los receptores de estrógeno , que desempeñan un papel central en el ciclo menstrual y la salud reproductiva femenina en general . La investigación también ha subrayado la participación del zinc en el desarrollo folicular y la ovulación. En consecuencia, mantener niveles óptimos de zinc puede ser crucial para las mujeres que buscan optimizar su fertilidad, especialmente en el momento de la fase folicular y la ovulación A lo largo del ciclo menstrual, las concentraciones séricas de zinc varían. Según un estudio de Michos C. et al., los niveles plasmáticos de zinc variaron significativamente entre los diferentes momentos del ciclo menstrual. Los niveles más altos se observaron durante la ovulación y los más bajos durante la menstruación. Sin embargo, no existe una relación clara entre las concentraciones séricas de zinc y la infertilidad, pero sí destaca la importancia del zinc para el correcto funcionamiento del ciclo menstrual. Una deficiencia de zinc (<56 μg/dL) puede tener efectos adversos en la salud reproductiva de las mujeres. Podría provocar problemas como la alteración de la síntesis o secreción de FSH y LH, desarrollo ovárico irregular, alteraciones del ciclo menstrual, contracciones uterinas asincrónicas e incluso afecciones como la preeclampsia. La investigación también sugiere un vínculo potencial entre la deficiencia de zinc y la patogénesis del SOP, especialmente en lo que respecta a la resistencia a la insulina y los niveles de testosterona. La resistencia a la insulina es una característica pronunciada en muchas mujeres con SOP, y los niveles séricos medios de zinc también fueron significativamente más bajos en las mujeres con SOP . Las investigaciones han demostrado que el zinc puede mejorar la sensibilidad a la insulina al actuar como un cofactor para varias enzimas involucradas en el metabolismo de los carbohidratos. Además, la suplementación de zinc con 30 mg o 40 mg de sulfato de zinc puede optimizar la secreción de insulina y su unión al receptor, lo que lleva a una mejor captación y utilización de la glucosa. 2.2.2. Selenio El selenio es esencial para la producción de selenoproteínas, que son cruciales para la conversión de la hormona tiroidea tiroxina (T4) en su forma activa, triyodotironina (T3) . La transformación adecuada de T4 a T3 es central para regular la tasa metabólica y numerosos procesos celulares dentro del cuerpo La función tiroidea adecuada es crucial para un entorno hormonal equilibrado en el sistema reproductor femenino . Condiciones como el hipertiroidismo o el hipotiroidismo pueden alterar el ciclo menstrual aumentar la atresia folicular , provocar anovulación y provocar una fertilidad deteriorada . Las hormonas tiroideas modulan directa e indirectamente otras hormonas reproductivas esenciales, como la progesterona y el estrógeno Garantizar niveles óptimos de selenio podría ayudar a controlar el impacto y la gravedad de las afecciones relacionadas con la tiroides, influyendo así en la salud reproductiva femenina. Para una regulación hormonal óptima y una menstruación consistente sin anovulación, el selenio es especialmente vital durante la fase folicular, alrededor de la ovulación y durante toda la menstruación. Además, la importancia del selenio no se limita a las fases anteriores, ya que también tiene un papel crucial en la fase lútea. La investigación realizada por Zagrodzki P. et al. exploró la interacción entre el estado del selenio, la secreción de hormonas sexuales y el metabolismo tiroideo tanto en adolescentes como en mujeres adultas. Sus hallazgos subrayan una clara asociación entre los niveles de selenio y el sistema reproductor femenino, con especial énfasis en cómo el selenio influye en la fisiología tiroidea en adolescentes y mujeres jóvenes durante la fase lútea. 2.2.3. Yodo El yodo es reconocido predominantemente por su papel fundamental en la función tiroidea y desempeña un papel crucial en la síntesis de hormonas tiroideas . Como se mencionó anteriormente, estas hormonas interactúan con las hormonas reproductivas, como la progesterona y el estrógeno Por lo tanto, un desequilibrio debido a una deficiencia o un exceso de yodo puede desencadenar una cascada de efectos, lo que lleva a alteraciones en las hormonas reproductivas. Dichas alteraciones hormonales pueden dificultar la ovulación y comprometer la salud reproductiva general, lo que destaca la influencia sutil pero significativa del yodo en la dinámica de la fertilidad La deficiencia de yodo es una de las causas más comunes de hipotiroidismo en todo el mundo. La deficiencia de yodo (cocientes de yodo-creatinina por debajo de 50 μg/g) en mujeres está directamente relacionada con la infertilidad, como informaron Mills y colegas El hipotiroidismo debido a la deficiencia de yodo en mujeres produce cambios reproductivos significativos, que incluyen anovulación y disminución de la fertilidad, y cuando se produce el embarazo, se puede observar hipertensión gestacional, muerte fetal y anomalías congénitas, así como una mayor mortalidad perinatal . Una disminución de la función tiroidea se asocia con una menor capacidad de unión a la sangre para la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) La SHBG desempeña un papel fundamental en el secuestro y transporte de hormonas gonadales en el sistema circulatorio . Como corolario de esta capacidad de unión disminuida, hay una disminución notable en las concentraciones totales de testosterona y estradiol, un estrógeno primario . Simultáneamente, hay un aumento en la fracción de estas hormonas que permanecen sin unirse a las proteínas Además, el hipotiroidismo puede atenuar la respuesta a LH , imperativa para la ovulación Esta atenuación puede estimular posteriormente la secreción de la hormona liberadora de tirotropina (TRH) Una concentración elevada de esta hormona puede inducir un aumento en los niveles séricos de prolactina . La prolactina elevada puede perturbar la secreción constante de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) , un regulador crítico para el inicio del ciclo menstrual y la ovulación . Estas perturbaciones pueden manifestarse como disfunciones ovulatorias Debido a la relación directa entre el yodo y la fisiología de la tiroides, se debe mantener una ingesta adecuada de yodo, al igual que la de selenio, durante todo el ciclo menstrual. 2.2.4. Hierro El hierro es un componente esencial de la hemoglobina, la proteína de los glóbulos rojos que transporta oxígeno por todo el cuerpo. El transporte adecuado de oxígeno es necesario para muchas funciones corporales, incluyendo la función de los ovarios y el útero . Más allá de su función en el transporte de oxígeno, el hierro es esencial para el funcionamiento de ciertas enzimas. Estas enzimas afectan múltiples vías bioquímicas, incluyendo aquellas relacionadas con la síntesis y regulación hormonal; el metabolismo del estrógeno y del hierro en particular están estrechamente relacionados . Por ejemplo, las enzimas del citocromo-P450, que procesan hormonas esteroides como el estrógeno y la progesterona, dependen significativamente del hierro. De manera similar, el hierro es indispensable para las enzimas prolil hidroxilasa y lisil hidroxilasa involucradas en la síntesis de colágeno influyendo así en la salud del tejido conectivo en los órganos reproductivos Como consecuencia, una deficiencia de hierro, a menudo manifestada como anemia, puede provocar alteraciones en los ciclos menstruales. Los desequilibrios hormonales derivados de dichas deficiencias no solo pueden afectar la regularidad del ciclo menstrual, sino también reducir el potencial de fertilidad 2.2.5. Calcio El calcio es reconocido principalmente por su papel en la salud ósea , pero también desempeña un papel importante en la secreción y acción de las hormonas , particularmente en la síntesis y secreción de neurotransmisores Estos neurotransmisores influyen en la liberación de GnRH. La actividad de las neuronas GnRH, especialmente su modo de “activación en ráfaga”, se ve afectada por los iones de calcio Esta actividad de activación en ráfaga está estrechamente relacionada con la liberación de GnRH, una hormona clave que controla el ciclo menstrual femenino . Al estimular la glándula pituitaria anterior, la GnRH provoca la liberación de LH y FSH, que posteriormente inducen a los ovarios a producir y liberar estrógeno y progesterona. Las interrupciones en la liberación de GnRH pueden afectar la ovulación y, por lo tanto, influir en la fertilidad femenina . Además, el calcio está involucrado en la liberación de insulina del páncreas, lo que destaca su papel indirecto en las vías metabólicas asociadas con la regulación hormonal El calcio juega un papel importante, particularmente durante la fase ovulatoria, ya que influye en la liberación de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), que controla la ovulación al estimular la liberación de LH. 2.2.6. Magnesio El magnesio es un mineral esencial que desempeña un papel fundamental en la regulación hormonal del organismo, influyendo así también en la fertilidad femenina. Actúa como cofactor en diversas reacciones enzimáticas, incluidas aquellas directamente relacionadas con la producción y la función de las hormonas reproductivas. Por ejemplo, el magnesio participa en la actividad de enzimas como la aromatasa , responsable de la conversión de andrógenos en estrógenos Las alteraciones en estas armonías hormonales, como se observa en afecciones como el SOP, pueden suponer un desafío para la fertilidad . A través de estos mecanismos, los niveles adecuados de magnesio contribuyen a optimizar la sensibilidad a la insulina y a estabilizar el metabolismo de la glucosa. Las investigaciones indican que las mujeres con SOP a menudo presentan niveles séricos de magnesio más bajos en comparación con las que no padecen la afección. En consecuencia, la suplementación con magnesio puede representar una vía terapéutica prometedora para que las pacientes con SOP mejoren el metabolismo de la insulina y reduzcan el riesgo de comorbilidades asociadas Si bien la investigación actual no es clara sobre la fase específica del ciclo menstrual donde el magnesio tiene la mayor influencia en las hormonas, se enfatiza constantemente que mantener niveles adecuados de magnesio durante todo el ciclo es crucial. 3. Función ovárica y ovulación 3.1. Descripción general de la función ovárica Los ovarios, dos órganos del tamaño de una almendra ubicados a cada lado del útero, desempeñan un papel fundamental en la salud reproductiva femenina. Sus funciones principales incluyen la producción de ovocitos para la fecundación y la síntesis de hormonas clave, principalmente estrógeno y progesterona, que regulan los ciclos menstruales y favorecen el embarazo La vida de un ovocito comienza con un folículo primario que se transforma en un folículo maduro ( Figura 1b ) y finaliza en el período fetal. Los fetos femeninos tienen aproximadamente entre 6 y 7 millones de folículos potenciales; sin embargo, al llegar a la pubertad, solo quedan unos 400.000 Cada ciclo menstrual presencia entonces el inicio del desarrollo de una cohorte de estos folículos, aunque generalmente solo uno alcanza la madurez completa y ovula. 3.2. Influencia de los minerales en la ovulación 3.2.1. Calcio El calcio desempeña un papel importante en la función ovárica y la progresión del sistema reproductor femenino Dentro del ovario, el calcio influye en el desarrollo folicular y la maduración del ovocito (como en la Figura 1 b). Es instrumental en las vías de señalización intracelular que rigen la ovulación, facilitando la liberación del ovocito del folículo. Algunas de estas vías de señalización intracelular cruciales incluyen la Entrada de Calcio Operada por Almacenes (SOCE) la vía de la Proteína Quinasa II dependiente de Calcio/Calmodulina (CaMKII) y la vía de la Fosfolipasa C (PLC). Además, el calcio es indispensable durante la fertilización, participando en la activación del ovocito y el inicio del desarrollo cigótico . Específicamente, durante estas etapas, los iones de calcio modulan la liberación de mensajeros secundarios vitales, incluyendo inositol trifosfato (IP3), adenosina monofosfato cíclico (cAMP), y diacilglicerol (DAG) que son esenciales para la activación del ovocito y su fusión con el espermatozoide . En las primeras etapas del desarrollo embrionario, una concentración equilibrada de calcio es crucial para la división celular adecuada y la implantación del embrión en el revestimiento uterino En consecuencia, un desequilibrio en los niveles de calcio, ya sea debido a una deficiencia o exceso puede comprometer la fertilidad y reducir la probabilidad de un embarazo exitoso Por lo tanto, para las mujeres que desean concebir, es crucial mantener una homeostasis óptima del calcio para asegurar un entorno propicio para la fecundación y la progresión embrionaria. En resumen, el calcio es particularmente importante durante las fases de desarrollo folicular, maduración del óvulo, ovulación y fecundación en el ciclo reproductivo femenino. 3.2.2. Zinc El zinc desempeña un papel integral en la maduración, calidad y funcionalidad de los ovocitos, sirviendo como un elemento fundamental en varias vías celulares y metabólicas cruciales para el desarrollo y maduración adecuados del ovocito. Actúa como un cofactor crucial para enzimas como la ADN polimerasa la ribonucleótido reductasa y la timidilato sintasa vitales para la síntesis y reparación del ADN. Además, el zinc influye en los reguladores del ciclo celular como las proteínas de dedo de zinc y la proteína p53 , contribuyendo a la regulación del ciclo celular y la protección celular. Numerosas investigaciones científicas han destacado que la deficiencia de zinc puede perturbar significativamente eldesarrollo folicular, un proceso crítico en el cual el ovocito madura dentro de un saco protector de células de la granulosa . Las interrupciones en este proceso complicado, debido a una deficiencia de zinc (Tian y Díaz 2013), pueden conducir a trastornos de la ovulación, que se caracterizan por una ruptura folicular alterada o una liberación alterada del óvulo . En consecuencia, esto disminuye el potencial de fertilización e implantación exitosas Además, la insuficiencia de zinc puede comprometer la calidad del ovocito atenuando aún más su capacidad de fertilización y posterior desarrollo embrionariopotencial para el crecimiento del ovocito Una deficiencia de zinc desencadena la apoptosis que restringe la proliferación de células del cúmulo Estas células son vitales para la maduración del ovocito, ayudando en la maduración citoplasmática y el crecimiento mediante la síntesis de glutatión (GSH) y su entrega a los ovocitos. Por lo tanto, el crecimiento y desarrollo subóptimos de las células del cúmulo afectan negativamente a la maduración y calidad del ovocito 3.2.3. Hierro El hierro, un oligoelemento indispensable en el cuerpo humano, desempeña un papel fundamental en varios procesos fisiológicos, incluido el transporte de oxígeno a través de la hemoglobina en el torrente sanguíneo. Los ovarios, como órganos reproductores especializados, dependen en gran medida de un suministro de oxígeno constante y adecuado para garantizar la maduración adecuada de los ovocitos, que son cruciales para la fertilización exitosa y el desarrollo posterior del embrión. La participación del hierro en la síntesis de ADN es importante para la rápida división celular observada durante la maduración de los ovocitos y las primeras etapas embrionarias Además, el hierro es esencial para la función mitocondrial, lo que garantiza que las células, incluidas las de los ovarios, tengan la energía necesaria para sus intrincados procesos Una deficiencia de hierro puede provocar anemia, lo que puede comprometer el flujo sanguíneo a los ovarios, afectando potencialmente la calidad de los ovocitos y la regularidad de la ovulación Esto puede tener efectos posteriores en la fertilidad general, lo que hace que el mantenimiento de niveles óptimos de hierro sea primordial para las mujeres que desean concebir. Un estudio de casos y controles realizado por Holzer et al. en 2023 demostró una asociación entre los niveles bajos de ferritina (una sustancia con la que las células pueden almacenar hierro) y la infertilidad inexplicable Por lo tanto, garantizar niveles adecuados de hierro no solo es vital para la salud general, sino que también está intrincadamente relacionado con el éxito reproductivo femenino. También se ha observado una asociación significativa entre la sobredosis de hierro y un menor recuento de óvulos en estudios de tecnologías de reproducción asistida (TRA) Dos estudios, uno de 2022 y otro de 2023 , con 6551 participantes sugieren una asociación entre los cambios en el metabolismo del hierro, particularmente los niveles elevados de ferritina, y la endometriosis ovárica. La endometriosis es una afección crónica caracterizada por la presencia de tejido similar al endometrial fuera de la cavidad uterina que conduce a un microambiente establecido por lesiones endometriósicas, que está dominado por la inflamación y los procesos oxidativos. Se encontró que los niveles de ferritina y hierro eran más altos en el líquido del quiste que en el suero, lo que sugiere una acumulación local de hierro El riesgo de endometriosis parece aumentar con los niveles de ferritina y transferrina hasta un cierto umbral, después del cual se estanca . Sin embargo, se necesita más investigación para aclarar el papel exacto del metabolismo del hierro en la endometriosis.
Por WOOMB España 3 de octubre de 2025
La semana pasada se celebró en Zagreb (Croacia) el Congreso de Medicina Reproductiva Restaurativa (RRM), que reunió a unos 150 participantes de distintas nacionalidades. Entre los asistentes se encontraban médicos, nutricionistas, profesores de métodos de reconocimiento de la fertilidad y otros profesionales del área de la salud. Este encuentro internacional se centró en la recuperación de la fertilidad de la pareja y contó con ponencias sobre temas de gran interés, como la endometriosis profunda y sus diferentes opciones de tratamiento, la inmunología reproductiva —donde se revisó la evidencia sobre la eficacia de distintos abordajes para favorecer la implantación y el desarrollo del embarazo—, así como la nutrición en mujeres con endometriosis. El congreso también incluyó la participación de destacados instructores del Método de Ovulación Billings®. Entre ellos, el Dr. Craig Turczynski (BOMA-USA), quien impartió en el precongreso un curso sobre infertilidad masculina. Asimismo, la Dra. Marija Curlin (WOOMB Croacia) presentó la ponencia titulada “La utilidad de la Evelyn app para la detección precoz de la disfunción ovulatoria y la prevención de la infertilidad”. Desde España, una monitora del Centro Billings de Barcelona presentó dos pósters en la categoría de “reporte de casos”. Ambos reflejaban experiencias de parejas que acudieron a aprender el método con el objetivo de lograr un embarazo: Primer caso: se mostró cómo la administración de folato activo, en lugar de ácido fólico, resultó más beneficiosa para prevenir defectos del tubo neural. Segundo caso: se expuso la experiencia de una mujer con síndrome de ovario poliquístico (SOP). Tras aplicar cambios en el estilo de vida, la dieta y el ejercicio sin éxito, la pareja consiguió el embarazo en el primer ciclo gracias a un tratamiento semaglutida para la perdida de peso y estimulación ovárica. Este último póster fue reconocido con el premio en su categoría, lo que supuso un motivo de orgullo para la representación española.
Por WOOMB España 3 de octubre de 2025
Las inscripciones ya se pueden realizar en el siguiente enlace . Fecha límite de inscripción 18 de octubre.
Por WOOMB España 1 de septiembre de 2025
Del 7 al 10 de agosto de 2025, tuvimos el privilegio de vivir una experiencia profundamente enriquecedora en el Congreso para WOOMB Latinoamérica, celebrado en la mágica ciudad de Cusco, Perú. Este evento, que se realiza cada dos años, reunió a delegaciones de 14 países miembros de WOOMB Latinoamérica, evidenciando que más que una red de asociaciones afiliadas a WOOMB Internacional, somos una verdadera familia unida por el amor a la vida y la promoción del Método de la Ovulación Billings (MOB). Queremos destacar el extraordinario trabajo de Martín, Yanina y todo su equipo organizador, quienes hicieron posible que este congreso fuera un éxito en todos los sentidos. Su dedicación, hospitalidad y atención al detalle se reflejaron en cada momento del evento. Uno de los aspectos más significativos fue la riqueza de nuestros talleres temáticos, diseñados con el objetivo de fortalecer la formación y actualizar los conocimientos de nuestra comunidad. Por primera vez, tuvimos un taller especialmente dirigido a sacerdotes, lo cual nos llenó de esperanza y alegría, pues reafirma nuestros principios espirituales y nuestro compromiso con la defensa de la vida desde todas sus dimensiones. También se llevaron a cabo talleres especializados para instructores experimentados, docentes y personal de salud, impartidos por expertos en cada área, lo cual permitió una formación profunda, contextualizada y de altísima calidad. Cusco, con su imponente belleza natural, sus paisajes majestuosos y su legado histórico y cultural, fue el escenario perfecto para este encuentro. La gastronomía, la calidez de su gente y la riqueza de su historia hicieron que cada momento fuera único e inolvidable. Uno de los momentos más especiales fue la cena cultural, en la que cada delegación presentó una muestra representativa de su país. Fue una noche llena de color, alegría y fraternidad, que celebró nuestra diversidad y nuestra unidad en la misión que compartimos. Con emoción y esperanza, nos preparamos desde ya para el próximo congreso que, con la ayuda de Dios, se celebrará en República Dominicana en 2027. Estos encuentros son una oportunidad invaluable para encontrarnos presencialmente, actualizarnos y seguir creciendo juntos en lo que tanto amamos: el Método de la Ovulación Billings. Gracias a todos los que hicieron posible este encuentro. ¡Nos vemos en 2027!
Por WOOMB España 1 de septiembre de 2025
Las progestinas son componentes de los anticonceptivos hormonales (progestina; o en combinación con estrógenos). Su efecto óseo depende de si hay o no estrógenos presentes y de las características específicas de la progestina (fijación a receptores, glucosilación, etc.). Los efectos sobre la densidad ósea , en general, por exposición prolongada a progestinas solas (sin estrógenos) puede asociarse con menor densidad mineral ósea (DMO) en ciertos escenarios, especialmente cuando se usa en adolescentes o su uso se prolonga sin aporte estrogénico. El mecanismo podría involucrar efectos sobre el metabolismo óseo, incluyendo reducción de la formación ósea o alteración de la remodeling balance entre osteoblastos y osteoclastos. Cu ando se usan en combinación con estrógenos, el efecto sobre la DMO tiende a ser neutral o favorable, ya que el estrógeno mitiga la pérdida ósea y puede conservar o aumentar la DMO. La evidencia específica, en la administración de e strógenos con progestinas vs progestina sola: anticonceptivos combinados que contienen estrógenos suelen proteger o mantener la DMO, mientras que los tratamientos de solo progestina pueden asociarse con menor DMO en ciertos grupos. La edad y la etapa de vida también es relevante, mientras en la adolescencia y los primeros años de la vida reproductiva, la DMO está todavía en desarrollo; la exposición a hormonas puede influir de forma más marcada y negativa. En posmenopausia, la DMO es más sensible a cambios hormonales, y la ausencia de estrógenos combinado con progestinas puede contribuir a mayor pérdida mineral ósea si no hay aporte estrogénico adecuado. La revisión bibliográfica indica que el efecto sobre la densidad ósea depende de la molécula específica y del marco terapéutico: Curtis KM, Martins SL. Progestogen-only contraception and bone mineral density: a systematic review. Contraception. 2006 May;73(5):470-87. doi: 10.1016/j.contraception.2005.12.010. Epub 2006 Feb 20. PMID: 16627031.
Por WOOMB España 1 de septiembre de 2025
La histamina es un mediador inflamatorio y de señalización clave en respuestas alérgicas e inflamación. También participa en sistemas neuroendocrinos y en la regulación de la función ovárica y uterina. En reproducción, la histamina está implicada en la ovulación, la permeabilidad vascular, la contracción uterina y la respuesta inmunitaria uterina durante la implantación y el mantenimiento del embarazo. Se han realizado varios estudios que desarrollan la e videncia en humanos y animales Ovulación y función ovárica: Estudios en modelos animales han mostrado que la histamina puede influir en la ovulación y en la reserva folicular a través de receptores H1 y H2, modulando la liberación de factores prostaglandínicos y la respuesta inflamatoria local. En humanos, la evidencia directa es menos robusta, pero hay indicios de que la inflamación mediada por histamina puede interferir con la maduración ovocitaria y la calidad ovárica en contextos de inflamación crónica o alergias no controladas. Implantación y embarazo: Receptores de histamina en el endometrio y el trofoblasto sugieren una participación en la remodelación endometrial, la angiogénesis y la inmunoregulación durante la implantación. Algunos estudios en humanos han asociado estados inflatorios y perfiles de citoquinas que incluyen mediadores de histamina con tasas de implantación más bajas y mayor riesgo de aborto espontáneo en poblaciones específicas (p. ej., endometriosis, síndrome de ovario poliquístico con inflamación crónica). Embarazo y complicaciones: En embarazo, la histamina puede influir en la vasculatura placentaria y en la respuesta materna inmunitaria. Hipótesis planteadas sugieren que desequilibrios en la señalización de histamina podrían contribuir a complicaciones como hipertensión gestacional o partos prematuros en contextos de inflamación crónica. Alergias, asma y fertilidad: Es conocido que alergias o asma mal controlados pueden asociarse con menores tasas de fertilidad en algunas poblaciones, potencialmente por mediadores inflamatorios (incluida la histamina) que afectan la función ovárica o el endometrio. Sin embargo, este vínculo es multifactorial y no atribuido de forma exclusiva a la histamina. Limitaciones y grado de evidencia. Mucha de la evidencia en humanos es indirecta o derivada de marcadores inflamatorios que incluyen histamina como componente, o proviene de modelos animales. La causalidad directa entre histamina y infertilidad en humanos no está establecida de forma conclusiva. La mayoría de estudios actuales se centran en: La inflamación endometrial y su impacto en la receptividad. La influencia de mediadores inflamatorios (incluida la histamina) en la implantación y la placentación. Condiciones patológicas con componente inflamatorio (endometriosis, obesidad/resistencia a la insulina) donde la señalización de histamina podría jugar un papel modulador. Varias r evisiones sistemáticas y metaanálisis sobre inflamación endometrial e implantación incluyen mediadores de histamina. estos estudios evalúan la expresión de receptores de histamina (H1, H2, H3, H4) en endometrio y tejido placentario y su relación con tasas de implantación y embarazo.
Por WOOMB España 5 de agosto de 2025
Aunque la terapia de reemplazo hormonal (TRH) se ha utilizado durante algunas décadas, se popularizó en los años 90. Estudios longitudinales mostraron resultados mixtos, y se planteó la pregunta "¿superaron los beneficios a los riesgos?". Como ocurre con muchos otros temas médicos, los tratamientos y medicamentos evolucionan, mejorando los resultados. Ya se plasmó en "Teaching the Billings Ovulation Method® Parte 2" como eran estos tratamientos de TRH y que bases de investigación publicada habian disponibles en ese momento. Con el paso de los años, las recomendaciones de los endocrinólogos para el uso de la TRH han cambiado, al igual que la composición de los medicamentos. Las hormonas sintéticas se usaban a menudo en la terapia de reemplazo hormonal tradicional, mientras que un tratamiento más nuevo combina estrógeno con un modulador selectivo del receptor de estrógeno (MSRE). La progesterona micronizada, una forma más natural de progesterona, se utiliza actualmente en la terapia hormonal sustitutiva (THS). La investigación sobre hormonas bioidénticas, derivadas de fuentes vegetales y diseñadas para imitar las hormonas naturales del cuerpo, se perfila como una opción prometedora para algunas mujeres. Independientemente del tipo de THS que utilice la mujer, debe ser supervisada cuidadosamente en consulta con un profesional de la salud para garantizar un beneficio óptimo y un riesgo mínimo. La importancia de la atención y la vigilancia individualizadas es fundamental, especialmente al abordar los cambios hormonales durante las fases premenopáusicas y posmenopáusicas. El papel del instructor es ayudar a interpretar la gráfica. Si la mujer ya ha llevado una gráfica previamente, los patrones podrían cambiar, lo que la dejará confundida o insegura. Si es nueva en el Método de Ovulación Billings®, los patrones se revelarán. El motivo por el que esta mujer ha comenzado la THS es que ya presenta síntomas al acercarse al final de su vida reproductiva. Es muy probable que esté experimentando algunas de las variantes infértiles del Continuum. Incluso si no se puede identificar un pico, es posible que aún esté ovulando. La instructora del Método de la Ovulación Billings® busca patrones de fertilidad potencial y patrones que indiquen infertilidad. Podría experimentar un patrón de flujo que cambia rápidamente, como se explica en la sección "Enseñanza del Método de la Ovulación Billings®, Parte 2", páginas 22-23 . Cada mujer es diferente y su respuesta no será necesariamente la misma que la de otra. La monitora del Método de Ovulación Billings® puede ayudarla a gestionar y aceptar esta nueva etapa de su vida. Si la mujer registra con precisión y aplica las Reglas, el método será de gran ayuda para ella.
Por WOOMB España 5 de agosto de 2025
Se trata de una infección muy contagiosa que puede propagarse a través de la sangre o saliva. Muchas personas con esta bacteria no sufren ningún síntoma y sin ser conscientes pueden estar contagiando. Cuando se produce una infección por esta bacteria, esta puede causar uretritis, infertilidad, abortos o afectar gravemente al feto. La infección con la bacteria Ureaplasma Urealyticum se limita a superficies mucosas del tracto urogenital inferior. Puede producir uretritis e infertilidad, en el caso del hombre provoca alteraciones en la movilidad del esperma y en mujeres embarazadas daños al feto e incluso abortos. En personas inmunodeprimidas, incluyendo a recién nacidos prematuros, puede producir infecciones invasivas de diversos sistemas de órganos, incluyendo huesos, articulaciones. y el sistema nerviosos central. La Ureaplasma Urealyticum puede transmitirse por contagio sexual, transfusiones de sangre y/o agujas, en el útero, al nacer o a través de tejidos trasplantados. La Ureaplasma Urealyticum no suele presentar síntomas, por lo que las personas que la padecen desconocen que están infectadas. Sin embargo, cuando aparecen los síntomas incluyen: Dolor al orinar, Dolores abdominales, Flujos anormales Hemorragias internas de la uretra. En las mujeres, además puede presentar e nrojecimiento o inflamación, s ecreción genital inusual . Para diagnosticar la Ureaplasma Urealyticum es necesario realizar pruebas de laboratorio y e l tratamiento para Ureaplasma Urealyticum es a base de antibiótico, ademas una correcta higiene del área urogenital y el uso de preservativo evitan el contagio y que la enfermedad cause daños a los nervios , a las articulaciones y a los músculos.
Por WOOMB España 5 de agosto de 2025
La presencia de estas células, marcada por CD138, puede indicar endometritis crónica, una inflamación del revestimiento uterino que puede afectar la fertilidad y la implantación embrionaria. ¿Qué es el CD138? El CD138 (también conocido como syndecan-1) es una proteína que se encuentra en la superficie de las células plasmáticas y en algunos tipos de células epiteliales. En el contexto endometrial, la presencia de células CD138+ indica una respuesta inflamatoria, específicamente la presencia de células plasmáticas. ¿Por qué se utiliza el CD138 en la endometriosis? La endometriosis es una enfermedad en la que el tejido similar al endometrio crece fuera del útero. Aunque el CD138 se utiliza principalmente para diagnosticar la endometritis crónica, su estudio en la endometriosis puede ayudar a comprender la respuesta inflamatoria en el sitio de la endometriosis y su posible impacto en la fertilidad. ¿Cómo se utiliza el CD138 en el diagnóstico? Se utiliza un análisis inmunohistoquímico de una biopsia endometrial para detectar la presencia de células CD138+. La presencia de un número significativo de estas células en el endometrio puede indicar endometritis crónica. ¿Cuál es la relación con la infertilidad? La endometritis crónica puede ser una causa de infertilidad, ya que la inflamación puede interferir con la implantación del embrión y aumentar el riesgo de aborto. El estudio del CD138 en el contexto de la infertilidad ayuda a identificar esta condición y a guiar el tratamiento. ¿Hay consenso sobre el número de células CD138+ para diagnosticar la endometritis? No existe un consenso absoluto sobre el número exacto de células CD138+ que definen la endometritis crónica. Algunos estudios utilizan un umbral de 5 o más células en al menos 1 de 3 niveles de sección, mientras que otros utilizan 1 o más células por campo de gran aumento. Limitaciones del análisis de CD138: No todos los laboratorios tienen la misma estandarización para la tinción inmunohistoquímica con CD138, lo que puede afectar la interpretación de los resultados. La histeroscopia y la biopsia endometrial, junto con el estudio inmunohistoquímico del CD138, son herramientas importantes en el diagnóstico de la endometritis, pero no siempre determinan la causa exacta de la inflamación. Se necesita más investigación para establecer un consenso sobre el criterio diagnóstico de la endometritis crónica con CD138+ y para evaluar su papel en la infertilidad.
Por WOOMB España 3 de julio de 2025
Los métodos de reconocimiento de la fertilidad han aumentado su popularidad en los últimos años. La efectividad de los distintos métodos puede variar considerablemente y depender del usuario. Existen datos limitados sobre la formación dedicada al conocimiento de estos métodos en la residencia. Este estudio se planteo la hipótesis de que la formación recibida en la residencia sobre estos métodos sería insuficiente para preparar a los médicos residentes de obstetricia y ginecología (OBGYN) para asesorar eficazmente a sus pacientes. Se creó una encuesta de 16 preguntas en SurveyMonkey y se envió a todos los programas acreditados de residencia en obstetricia y ginecología en Estados Unidos para su distribución a los residentes actuales. Los participantes recibieron una recompensa por participar en un sorteo de tarjetas de regalo. La encuesta se envío entre octubre y diciembre de 2023. Los resultados de la encuesta tuvo una tasa de respuesta del 3%. Menos del 40% de los residentes que respondieron recibieron capacitación en métodos de planificación familiar basados ​​en el calendario. Los residentes indicaron que se sentían más cómodos describiendo el método del calendario a sus pacientes (el 68% estuvo de acuerdo o muy de acuerdo cuando se les preguntó si podían describir el método). El 80% no pudo describir los métodos de planificación familiar basados ​​solo en moco, la monitororización hormonal o los métodos sintomáticos. Al preguntarles si estaban preparados para asesorar a las pacientes en posparto que rechazaron la anticoncepción sobre los métodos de planificación familiar basados ​​en el calendario, el 58% indicó que no podían ayudar a sus pacientes. la conclusión principal a la que llegó el grupo investigador es que a pesar del aumento en su uso en los últimos años y de las múltiples opciones disponibles para el uso de método de reconocimiento de la fertilidad, la educación de los residentes sobre su aplicación y uso es insuficiente. Además, los residentes indicaron estar más familiarizados con los métodos menos efectivos (método del calendario). Una tasa de respuesta significativamente baja limita la generalización de este estudio y deja espacio para futuras investigaciones.